Протагонист игры, Джон Марстон (англ. John Marston), бывший головорез, оставивший кровавый промысел, вынужден работать на государственных агентов, чтобы убить, или захватить живыми его бывших подельников, включая его «старого друга» — Билла Уилльямсона (англ. Bill Williamson). Если Марстон этого не сделает, то пострадает его семья. Герою суждено преодолеть огромное расстояние от западных границ США, где царит хаос и властвуют беспринципные коррумпированные чиновники, а простые поселенцы ведут бесконечную борьбу за выживание, посетить Мексику, пребывающую на грани гражданской войны, и добраться до цивилизованных городов американского севера.